1. 研究目的与意义、国内外研究现状(文献综述)
HDAC9在HCV感染导致Huh7乙酰水平下降机制的初步探索
在绝大多数的真核生物中,染色质构成了遗传物质的主要载体;而构成染色质的基本单位核小体,是由包含了一个八聚体的组蛋白与缠绕其上的DNA组成。组蛋白八聚体的三维结构为球状,其亚基的氨基端则游离出来,可发生不同形式的修饰,常见的如组蛋白乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、ADP 核糖基化等。通过这些不依赖DNA序列改变的可逆修饰来影响组蛋白和DNA的相互作用,调控基因表达,这也就是所谓的组蛋白密码学说[1]。有学者表示,针对外界的刺激,细胞的每一个反应几乎都会通过调控组蛋白修饰,变换组蛋白密码来达到改变染色质活性的目的[2]。
在所有的修饰类型中,乙酰化是最早被发现的组蛋白修饰方式[3]。乙酰化是由组蛋白乙酰基转移酶 (Histone Acetyltransferases, HAT) 催化,主要发生在组蛋白H3和H4的氨基端尾部赖氨酸残基上,它可导致染色质结构疏松并发挥激活转录调控作用。而作用与之相对的去乙酰化酶 (Histone deacetylase, HDAC) 最初在酿酒酵母中发现[4]。目前,根据与酵母同源酶的序列以及结构域组成的不同,HDACs可分为以下几类[5]:I类HDACs,(也称钾离子减少依赖性3样蛋白,RPD3)包括HDAC1, 2, 3,8),它们都含有一个催化活性结构域,在组织内广泛分布;II类HDACs,包括HDAC4,5,6,7,9和10,其氨基端延伸部分可调节去乙酰化酶与共抑制(或共刺激)因子的相互作用,传递钙离子依赖性激酶信号,并且在横纹肌和中枢神经系统高度分布[6],这一类HDAC还可以进一步分为IIa和IIb HDACs,前者包括HDAC4,5,7,9及HDAC9蛋白突变体MITR,它们具有组织特异性分布的特点,并能结合到组织特异性转录因子及共抑制因子氨基端发挥去乙酰化作用;III类HDACs也称Sirtuins家族[7],主要成员有SIRT1,2,3,4,5,6和7;IV类HDAC目前只有HDAC11一个成员。
2. 研究的基本内容和问题
研究目标:
(1) 进一步确定病毒感染是否能体外诱导HDAC9的表达;
3. 研究的方法与方案
研究方法:
(1) 利用荧光定量PCR和Western blot等方法研究HDAC9表达水平;
4. 研究创新点
特色或创新之处:
首次发现HDACs家族中的HDAC9与HCV感染导致细胞乙酰水平下降有关。
5. 研究计划与进展
研究计划及预期进展
2.12-3.12:
拟定课题,熟悉并掌握实验室相关操作技能;
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