1. 研究目的与意义
研究内容：
1.以国外上市的Namenda XR说明书、专利以及相关文献为理论依据，利用GC法测定CY-15的有关物质；
2.通过对CY-15的有关物质的测定为泰州越洋医药开发有限公司研制的该新药提供质量控制标准；
2. 文献综述
CY-15化学成分、药理作用及发展前景
陈利萍
（南京中医药大学翰林学院 药学系 江苏泰州225300）
【摘要】：CY-15是一种新型的低中度亲和力、电压依赖性较强的非竞争性的NMDA受体拮抗剂，可以有效阻碍谷氨酸浓度病理性升高的功能，是由含药小丸和缓释包衣两个部分组成，其中起到主要药效作用的含药小丸。其可以有效地控制阿尔茨海默病（AD）以及血管性痴呆病（VD）的恶化，从而提高AD患者和VD患者的认知、运动和社交能力，改善他们的日常生活的自理能力。这种药物分别在2002年和2003年被欧盟专利药品委员会和美国食品药品监督管理局批准用于中度至重度老年痴呆患者。
【关键词】：CY-15；药理作用；药代动力学；发展前景
The Role and Prospect of Chemical Composition and Pharmacology of Memantine Hydrochloride
[Abstract]: memantine hydrochloride is a new type of low to moderate affinity and voltage dependence of strong non competitive NMDA receptor antagonist agent, can effectively prevent glutamate concentration pathological increase in function, consists of two parts of the medicated pellets and sustained release coating composition, the main pharmacodynamic action of drug is the containing pellets .It can effectively control the deterioration of Alzheimer's disease (AD) and vascular dementia (VD), so as to improve the cognition of patients with AD and VD patients, sports and social ability, improve self-care ability of their daily lives. Memantine hydrochloride respectively in 2002 and 2003 was the Patent Medicine Committee of the European Union and the U. S. Food and Drug Administration approved for patients with moderate to severe Alzheimer's disease.
【关键词】：盐酸美金刚；药理作用；药代动力学；发展前景
[keyword]: memantine hydrochloride; pharmacology; pharmacokinetics; development prospects
引言
CY-15是由含药小丸和缓释包衣两个部分组成，主要用于阿尔茨海默病和老年血管性痴呆病的治疗，其中起到主要药理作用的是包含有盐酸美金刚成分的含药小丸。虽然目前阿尔茨海默症与血管性老年痴呆并不能够完全治疗，但是CY-15却可以很好地控制它们的进一步恶化。
1.CY-15简介
CY-15是目前治疗老年痴呆病的最有效的药物，其原料药是盐酸美金刚，最早在1984年于德国上市，2003年的时候在美国获得批准。其的化学名是1-氨基-3,5-二甲基烷盐酸盐，化学式是C12H21NHCL，是一种新型的，非竞争性的，电压依赖性的NMDA受体拮抗剂[1]。
2.CY-15的药理作用
2.1治疗阿尔茨海默症
CY-15的主要作用是治疗老年痴呆，也就是阿尔茨海默症。其可以有效地改善老年痴呆患者的精神状态、提高认知和记忆能力，减轻其抑郁程度[2]。
2.2其他药理作用
除了有效地治疗阿尔茨海默症以外，CY-15还有很多其他的药理作用。因为CY-15可以阻断NMDA受体，所以有研究表明其可以治疗神经性头痛和偏头痛，对于缺血再灌注时的神经可以起到保护的作用，对白质也有保护作用[3]。除此之外，CY-15对非神经也有一定的保护作用，主要体现在对十字孢碱、猪毛菜酚、阿霉素诱导的神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞的程序性细胞凋亡，这则表明了CY-15与NMDA受体无关的药理活性。在动物试验中，CY-15还体现出了治疗肥胖症、青光眼的特点，但是具体的机理目前还不够明确[4]。
3.CY-15用于阿尔茨海默症的作用机理
CY-15实际上是一种新型的非竞争性的NMDA受体拮抗剂，即N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂[5]。NMDA受体是离子型谷氨酸受体的一个亚型，其与人的学习和记忆功能密切相关。目前有研究结果表明阿尔茨海默症患者的痴呆症状跟其大脑内钙离子的异常增多有关系，也就是说脑细胞内钙离子的增加导致大脑功能进行性降低，从而失去一些人类生活正常的自理能力[6]。而CY-15主要是作用于中脑的黑质，主要是刺激NMDA受体影响神经递质的传递，从而延迟谷氨酸的释放，因为谷氨酸可以刺激NMDA受体。当NMDA受体遭到阻滞时，就可以抑制过多的钙离子进入脑神经细胞内，对神经细胞具有保护作用。目前，国内外均有研究表明CY-15对老年痴呆有很好地耐受性[7]。
4.CY-15的药代动力学
CY-15在人体内的主要吸收部位是胃和小肠，其可以在半个小时之内迅速地通过人体的血脑屏障到达脑脊液，CY-15的生物利用度很高，3-7小时甚至可以高达100%，半衰期约为60-80小时，而与血浆蛋白的结合率为45%。CY-15在人体内经过葡萄糖醛酸化、羟基化和N-氧化代谢反应，生成N-3，5-二甲基-葡萄糖醛酸苷、4-羟基美金刚、1-亚硝基-3,5-二甲基-金刚烷胺等代谢物，而这些产物的75-90%会经尿液消除，其余的会由胆汁和粪便排出人体。CY-15的代谢速率会受到人体尿液的酸碱度和尿液流量的影响。一般情况下，当人体的尿液偏于碱性时，代谢率会下降到原来的1/7至1/9[8]。
5.CY-15的发展现状和前景
5.1CY-15的发展现状
CY-15最早用于治疗阿尔茨海默症是在2003年10月，但是当时是以CY-15即释片获得批准的，每天需要服用2次，商品名是Namenda[9]。直到2010年，美国FDA批准了Forest和Merz两个制药公司联合开发的28mg缓释胶囊Namenda XR，用于一日一次的口服治疗中至重度AD患者，而这种CY-15已经得到了一项随机、双盲、安慰剂对照试验的确认。如今，CY-15在AD和VD患者上面的应用已经越来越广泛[10]。
根据我国《新药审批办法》的有关规定，CY15的原料药、片剂和胶囊属于化学药品二类新药。根据《中国专利大全》,目前已经有南京大学、江苏省原子医药研究所、中国科学院广州化学研究所和第四军医大学药理研究所研究出了CY15的制备方法。
表1国内美金刚生产状况
生产厂家 | 产品 | 产品转让情况 | 产品审批状况 |
浙江康裕药业 | 盐酸美金刚，含量≥98.5%, 每桶25kg，其中间体有:1-溴代 -3，5-二甲基金刚烷（含量≥ 98.0%），1，3-二甲基金刚烷（含 量≥98.0%) | ||
丹阳市金象化工厂 | 金刚烷胺CAS[281-23-2]白色晶体，266～268℃，1-3二甲基金刚烷 | ||
南京药之都医药科技有限公司 | 盐酸美金刚 | 转让标准：提供全套申报资料15-20万元人民币 | |
北京康派特经济发展中心 | 2004年11月获得临床批件 | ||
济南恒瑞医药开发有限公司 | 原料药及每片25，100mg规格的常规片剂和每粒25，100mg规格的常规硬胶囊 | 转让该药品 | 进行该药品的临床前药学研究工作 |
华北天能医药科技研发公司 | 盐酸美金刚(含量≥98.5%),每桶25kg，1-溴代-3，5-二甲基金刚烷(含量≥98.0% )，1，3-二甲基金刚烷(含量≥98.0%) | ||
江苏省药物研究所 | 盐酸美金刚原料及片剂（化学药注册3.1） | 转让临床批件 | 盐酸美金刚原料及片剂（化学药注册3.1）已在SFDA注册，申请临床研究批文 |
北京康诺伟业医药科技有限责任公司 | 盐酸美金刚原料药/片剂（化学药3类） | 转让临床批件 | 2004年11月获临床批件 |
山东省医药工业研究所 | 盐酸美金刚原料药及片剂（3.1类）每片10mg | 转让项目目录 | 代批临床试验 |
北京琥珀光华医药科技开发有限公司 | 盐酸美金刚原料药及片剂、胶囊、滴丸 | 转让该药品试验 | |
烟台同和医药科技有限公司 | 美金刚及片剂、胶囊25mg，100mg | 即将申报临床试验 |
5.2 CY-15的发展前景
CY-15的发展前景是很广阔的，换句话说也就是目前市场上甚是需要CY-15的存在，而依据主要体现在以下2个方面：
一方面主要是由目前世界上AD患者得病率决定的。虽然平时我们所说的老年人是指60岁以上，但是世界卫生组织（WHO）把65岁以上的人定义为老年人。目前在老年人中患有痴呆病的人占总人口的4%-5%，80岁以上的老年人占有17%-20%，从这些数据中我们可以看出年龄越大患此病的概率就越大，而事实是目前世界上大部分的国家人口呈现出老龄化的趋势，更为严重的是由于不健康的生活方式，老年痴呆病逐步地向年轻人靠近。患有老年痴呆的病人会逐渐地失去思考、判断、语言、运动和记忆功能，这不仅使得自身的生活品质下降，更给自己的儿女甚至是社会带来不便和威胁[11]。所以，治疗老年痴呆的药物是必须以及急需的。
另一方面是由缓释胶囊的优点决定的。CY-15一开始应用于老年痴呆是以即释制剂的形式给药的，虽然其的确取得了一定的疗效，但是随着时间的推移它的缺点也逐步显露出来[12]。即释制剂需要一天服用2次，这一点在病人身上的顺应性是很差的，而且由于即释片在体内的血药浓度迅速地身高，容易造成毒副作用。而缓释制剂的话就可以有效地避免这一问题，更加可以针对人体的需要去控制药物的释放速度，这可以使得治疗效果更加的精准。所以，相对于即释制剂来说，缓释制剂的作用可能会更高更准确[13]。
6.结束语
目前临床上主要用于治疗中、重度阿尔茨海默病和血管性痴呆的药物就是CY-15。由于CY-15治疗效果好、患者的适应性高，所以具有良好市场前景的药物。为了使其在国内更好地应用于临床，泰州越洋医药开发公司对CY-15进行更进一步的有关物质的测定，并进行相关验证，这一实验的成功将会给我国广大的阿尔茨海默症患者带去福音。
文献综述
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[3]XJZhao,WZWang,JSWang,etal.UrinaryprofilinginvestigationofmetaboliteswithcisdiolstructurefromcancerpatientsbasedonUPLC-MSandHPLC-MSaswellasmultivariatestatisticalanalysis.J.Sep.Sci.2006
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3. 设计方案和技术路线
研究方案:
4. 工作计划
2016.1.5-2022.1.31掌握相关试剂的配置以及分析仪器的使用；
2016.2.1-2022.3.10 确定研究课题并进行相关资料的搜集，撰写开题报告；
2022.3.10-2022.4.5 实验方法的设计并进行实验探索，确定最终的CY-15有关
5. 难点与创新点
特色创新
对于CY-15药物有关物质的研究过去通常采用TLC法、紫外和HPLC法，但是TLC法的分离能力比较差，不能很好的分离CY-15中的多种有关物质，而且易受外界因素的干扰，导致实验的重现性较差；紫外法需要药物有发色基团，才能有特征吸收和末端吸收，而CY-15不具备这一条件；HPLC法更多的是运用于含量和溶出的研究。而GC法巧妙地避免了以上方法的不足之处，更快更准地测定出CY-15中的各种有关物质，便于后期的分析研究。
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