1. 研究目的与意义
在不同肿瘤中，FGFR信号异常主要有以下三点：（1）FGFR基因扩增或过转录所致FGFR过表达；（2）FGFR突变导致其活性持续激活；（3）癌细胞或者基质细胞中FGFR的配体表达上调，导致其通过自分泌或旁分泌途径过度活化FGFR信号通路。
大部分将FGFR激酶域作为药物靶点的小分子抑制剂选择性差，存在脱靶现象。
同样，靶向FGFR胞外域及其配体的单抗也存在肝毒性等不良反应。
2. 文献综述
FGFR与肿瘤发生的机制及其抑制剂的研究进展冯钰晔摘 要：肿瘤是一种常见的疾病，过去药物化疗以细胞毒性药物为主，近年来随着分子生物学的发展，靶向抗肿瘤药成为一个热点，成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast Growth Factors Receptors，FGFRs）信号通路的失调与肿瘤的发生发展有关，FGFRs成为一个重要的靶点，FGFR抑制剂成为一项热点。
本文阐述了抗肿瘤药物的发展，成纤维细胞生长因子受体与肿瘤的关系和成纤维细胞生长因子受体抑制剂。
关键词：靶向抗肿瘤药物；成纤维细胞因子受体；成纤维细胞生长因子受体抑制剂癌症是一种常见的疾病，严重威胁着人类的健康。
3. 设计方案和技术路线
研究方案1. 化合物的设计根据FGFR抑制剂的药效团模型，小分子配体末端1个不饱和键 (一般为碳碳双键或氰基) 与受体蛋白中477位半胱氨酸(Cys)的巯基通过Michael加成，形成相对较牢固的共价键，断裂该共价键需要较高的能量，形成了对受体蛋白不可逆的抑制作用。
在现有基础上，改变FGFR溶剂区哌嗪环的R基，设计化合物(图1)图12. 化合物结构的确证根据目标分子的结构特点，借助SciFinder或Reaxys等工具检索结构类似物的合成方法，依据有机合成理论综合分析，合理设计目标分子的合成路线。
在选择路线时，尽量选择原料易得、收率高、易操作，易于合成的方法和操作步骤。
4. 工作计划
2022.1.2~2022.1.25：文献检索，初步制定实验思路2022.2.15~2022.4：目标化合物的设计，同时打通所设计化合物的合成路线，完成大约5个新化合物的合成及初步的生物活性评价工作。
2022.5.1~2022.5.15：综合研究化合物构效、构动关系，选择2个优势化合物力争发现1个有深入研究价值的候选化合物2022.5.15~2022.6：整理资料，撰写毕业论文。
5. 难点与创新点
成纤维细胞生长因子受体( Fibroblast Growth Factors Receptor，FGFR)被认为是抗肿瘤的重要靶点，FGFR抑制剂的研发已成为抗肿瘤药物研究的热点，但该类抑制剂仍然存在耐药性问题。
研究FGFR的耐药机制，并由此研发高效低毒、抗耐药的新一代FGFR抑制剂药物是目前FGFR抑制剂研发的最前沿、最具挑战的研究课题。
由于FGFR激酶域P环上的477位半胱氨酸存在于FGFR所有亚型之中,此位点可被用作研发pan-FGFR抑制剂的潜在位点。
以上是毕业论文开题报告，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
